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Principio de precaución y tratamiento con fármacos de las personas obesas

El intento de tratar con fármacos a las personas obesas no es nuevo. El primer tratamiento con éxito de un paciente obeso se publicó en el siglo X en España. Aunque ha habido muchos intentos, la historia terapéutica de la obesidad es la de un gran fracaso.

Diagnósticos y tratamiento

Federico J. C.-Soriguera   Francisco J. Tinahonesa  

aServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Civil. Complejo Hospitalario Carlos Haya. Málaga
Med Clin (Barc) 1999; 112: 503-507

El tratamiento con fármacos tuvo un gran desarrollo en los años cincuenta y sesenta de este siglo, debido a la introducción de las anfetaminas y sus derivados como fármacos anorexígenos; sin embargo, el uso indiscriminado de las mismas3 llevó a que durante la década de los setenta y ochenta se redujera espectacularmente el consumo, siendo muy significativo que en este período de tiempo la Food and Drug Administration (FDA) no aprobara ningún fármaco nuevo como anorexígeno4. Los trabajos sobre la dexfenfluramina5 y sobre el uso combinado de fenfluramina y fentermina6, publicados a comienzo de la década de los noventa, recuperaron en EE.UU. el interés sobre la prescripción de anorexígenos en el tratamiento de la obesidad, habiéndose multiplicado por 20 en este país la prescripción de flenfluramina entre 1992 y 19957. En España, por el contrario, se ha observado un descenso de manera sistemática entre 1992 y 1996 (fig. 1). Esta disminución de la prescripción aparentemente entra en contradicción con la experiencia de muchos clínicos sobre una mayor demanda de atención de personas con obesidad, con la proliferación de clínicas y de «especialistas» en obesidad y, sobre todo, con la creencia generalizada de una prescripción abusiva de fórmulas magistrales antiobesidad y la conculcación de las normas de buena práctica clínica en el tratamiento de las personas obesas8,9. Sin embargo, a partir del verano de 1997, con la publicación de los efectos adversos sobre el sistema cardiovascular, encontrados con diferentes anorexígenos, se ha producido un vuelco espectacular en el tratamiento y en el arsenal farmacológico disponible para el tratamiento de la obesidad. En esta revisión, se lleva a cabo una puesta al día del tratamiento farmacológico de la obesidad a la luz de las recientes aportaciones.  

Fármacos utilizados en el tratamiento de la obesidad
El número de fármacos que han sido propuestos para el tratamiento de la obesidad es amplio; sin embargo, son pocos los que han demostrado efecto clínico en la reducción de peso de las personas obesas a medio plazo, estando aún algunos de ellos en fase de investigación clínica. Como es conocido, los anorexígenos modifican la actividad de los neurotransmisores, pudiendo clasificarse según que modifiquen el sistema catecolamínico (anfetaminas, benzofetamina, fendimetrazina, fentermina, mazindol, dietilpropion y fenilpropanolamina) o que ejerzan su acción a través del sistema serotoninérgico (fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, sertralina y otros antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina [ISRS]).
En EE.UU., la Controled Sustances Act clasifica a todas las sustancias, según su uso médico, la posibilidad de abuso y dependencia y su seguridad7. Por sus potenciales efectos adversos, existe un consenso generalizado de que el uso de las anfetaminas en el tratamiento de la obesidad no está justificado. De entre los anorexígenos no anfetamínicos de acción central, en EE.UU. sólo estaba aprobado hasta septiembre de 1997 el uso de la fendimetrazina, la fentermina, el mazindol, el dietilpropion, la fenilpropanolamina, la fenfluramina y la dexfenfluramina. La fenilpropanolamina y la benzocaína (un anestésico local) pueden venderse en EE.UU. sin receta. Todos los demás sólo están aprobados para el tratamiento de la obesidad a corto plazo. La única excepción era la dexfenfluramina (aprobada por la FDA en 1996), cuyo uso como anorexígeno se aceptaba durante un año de tratamiento. En España, hasta agosto de 1997 estaban comercializados para uso como anorexígenos derivados serotoninérgicos (fenfloramina y dexfenfluramina) y catecolaminérgicos (fenilpropanolamina, fenfroporex y clobenzorec). Todos necesitan receta médica, y los de efecto catecolaminérgico, además, necesitan receta de psicotropos. La fentermina y el mefenorez han sido retirados de la lista oficial de medicamentos comercializados. En España y en EE.UU., el uso de fluoxetina, sertralina y otros antidepresivos ISRS no está aceptado en el tratamiento de la obesidad, aunque algunos ensayos clínicos han demostrado cierta utilidad a corto plazo como anorexígenos.

Fármacos en fase avanzada de investigación clínica
La sibutramina y la tetrahidrolipstatina están en este momento en diferente fase de investigación clínica. La sibutramina es un fármaco con efecto agonista tanto serotoninérgico como catecolaminérgico, a través de su efecto inhibidor de la reutilización de la serotonina y la noradrenalina. La elevación de ambos neurotransmisores en el sistema nervioso central produce un aumento de la saciedad. En teoría, al actuar sobre ambos neurotransmisores podría ofrecer una mayor eficacia que aquellos que lo hacen aisladamente sobre alguno de ellos10. En nuestro país, numerosos grupos están participando en los ensayos clínicos en fase III, previos a su comercialización.
La tetrahidrolipstatina (Orlistat-R), derivado hidrogenado de la lipstatina, es un potente inhibidor de la lipasa pancreática disminuyendo a través de este mecanismo la absorción de la grasa ingerida, aumentando la concentración en las heces de triglicéridos y de colesterol11. Al igual que el anterior, hay numerosos ensayos clínicos en marcha, estando prevista su comercialización en el primer trimestre de 1999.
Otros fármacos como los agonistas de los receptores beta-312 u otros fármacos que aumentan el gasto calórico13 están en fase de investigación en la actualidad.

Orientaciones futuras en el tratamiento de la obesidad
La obesidad es una enfermedad con un componente genético y otro ambiental. La importancia de uno y otro varía de unos pacientes a otros. En todo caso, la mayor parte de las personas obesas se van haciendo obesas a lo largo de la vida, existiendo información suficiente para pensar que modificaciones alimentarias en etapas tempranas de la vida podrían modificar la dotación adipocitaria del adulto14,15. Intervenciones sobre los factores de transcripción adipocitaria como los PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) podrían modificar la diferenciación adipocitaria desde los fibroblastos16. El aislamiento y la utilización de sustancias como el factor de necrosis tumoral (TNF) que interfieren la acción de la insulina y mejoran la insulinorresistencia podrán, en teoría, ocupar un lugar en el arsenal terapéutico de la obesidad o de sus complicaciones17. Dado el papel central de sustancias como el neuropéptido Y (estimulando el apetito) o la colecistoquinina (inhibiendo el apetito), el desarrollo de agonistas o antagonistas de estos u otros péptidos endógenos que intervienen en la regulación del comportamiento alimentario podría ser considerado en el futuro. Tal es el caso de la reciente identificación del butabindide, que es un inhibidor de las peptidasas inhibidoras de la colecistoquinina18. El descubrimiento de la leptina ha despertado bastantes expectativas y se especula que pudiera convertirse en la hormona ideal para regular el peso corporal19,20. Finalmente, la posibilidad de manipular genes específicos permitiría incrementar la expresión de factores de la saciedad como la leptina o disminuir la expresión de estimulantes endógenos del apetito como el neuropéptido Y14. Mientras nuevos fármacos son investigados, el desarrollo de las técnicas quirúrgicas está permitiendo que muchos pacientes con obesidad mórbida se beneficien del tratamiento quirúrgico. A más largo plazo, no obstante, sólo las medidas de salud pública y de educación sanitaria capaces de cambiar los hábitos alimentarios y de actividad física de la población permitirán controlar el carácter epidémico que la obesidad está adquiriendo en algunos países desarrollados.

Eficacia de los tratamientos farmacológicos de la obesidad
Aunque hay centenares de trabajos publicados sobre la eficacia de los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento de la obesidad, recientes revisiones críticas de la bibliografía han comprobado que la mayoría de ellos presentan defectos metodológicos que relativizan, al menos, algunos de sus resultados6: ausencia clara de criterios de inclusión y de exclusión, falta de control sobre las pérdidas en el seguimiento de los casos, ausencia de doble ciego en muchos, cortos períodos de tiempo en el seguimiento y, en general, falta de adhesión a los estrictos criterios de la buena práctica clínica representada por el modelo de investigación del ensayo clínico, entre otros. Como resumen de la bibliografía y siguiendo el informe de la National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity7, podemos decir que:
1. Existen pocos estudios que evalúen la eficacia de los fármacos en períodos de tiempo prolongado (> 6 merses). Excepciones son, entre otros, el Index Study, un estudio multinacional en el que se trataron a 822 pacientes obesos durante 12 meses con dexfenfluramina y placebo5, y el trabajo de Weintraub6 sobre el uso combinado a largo plazo de 60 mg de cloridrato de fenfluramina y 15 mg de resina de fentermina.
2. En el momento actual, no parece que haya un fármaco que sea más eficaz que otro para favorecer la pérdida de peso, aunque la combinación de dexfenfluramina y fentermina parece inducir una mayor pérdida de peso que cualquiera de los fármacos aislados6. No obstante, con la fluoxetina y/o sertralina sí que se ha comprobado un aumento de peso a partir de los 6 meses, a pesar de mantener el tratamiento activamente, por lo que no estaría justificado el uso de los antidepresivos ISRS en el tratamiento a largo plazo de la obesidad7.
3. En la mayoría de los casos, la pérdida de peso es modesta en relación con el placebo (entre 2 y 10 kg), y se consigue generalmente dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. No obstante, la respuesta al tratamiento es variable, pues mientras que en algunos pacientes la pérdida de peso es muy pequeña, en otros la respuesta puede ser muy importante4.
4. Aunque modesta, esta pérdida de peso puede ser clínicamente relevante (> 10% del peso inicial), suficiente para conseguir la mejoría clínica de algunas de las complicaciones cardiovasculares o metabólicas asociadas a la obesidad.
5. El número de abandonos durante el seguimiento a medio y largo plazo es muy elevado, siendo difícil establecer al comienzo del tratamiento cuáles son los pacientes que se van a beneficiar del mismo. En general, los pacientes más jóvenes, con menor sobrepeso y que han perdido peso en los primeros 3 meses, serían también los que seguirían perdiendo peso posteriormente21,22.
6. En todos los casos, tras la interrupción del tratamiento se produce un aumento del peso, si no se han introducido cambios en los hábitos alimentarios y de vida de los pacientes.

Efectos adversos
Es imprescindible que los médicos prescriptores y los pacientes potenciales conozcan los posibles efectos adversos de los fármacos antiobesidad. Las anfepramonas (un adrenérgico) pueden producir en un 10-25% de los pacientes insomnio, ansiedad, agresividad, euforia, astenia, agitación, depresión o somnolencia; en un 1-9% de los casos, sequedad de boca, estreñimiento o diarrea, calambres abdominales, palpitaciones, taquicardia, hipertensión, cefaleas y temblores, y raramente (< 1%) impotencia sexual, urticaria, eritema, psicosis, disuria, visión borrosa, cambios en el EEG y, excepcionalmente, convulsiones en pacientes epilépticos. Estaría contraindicado su uso en la epilepsia, el embarazo (mayor incidencia de alteraciones cardíacas en el feto), la lactancia (se excreta en la leche materna) y en edades inferiores a 12 años.
Con la fenfluramina y la dexfenfluramina, ocasionalmente (el 1-9% de los casos) puede aparecer somnolencia y depresión, y raramente (< 1%) sequedad de boca, diarrea, palpitaciones, taquicardia, hipotensión, cefalea, impotencia, reducción de la libido, visión borrosa e hipoglucemia. Excepcionalmente, podrían aparecer síntomas de retirada como ataxia, temblor, reducción de la concentración intelectual, alucinaciones, depresión o tendencias suicidas. Para evitar el riesgo de depresión, se aconseja la suspensión gradual del tratamiento (p. ej., a lo largo de 1-2 meses). Estaría contraindicada su utilización en mujeres embarazadas o lactantes, niños, personas con tendencias depresivas, historia de alcoholismo, drogodependencias o epilepsia.
Aunque no es propiamente un efecto adverso, hay que destacar que con todos los fármacos antiobesidad se ha descrito un fenómeno de tolerancia al fármaco, un efecto que suele aparecer entre los 4-6 meses de tratamiento, momento en el que se produce el «efecto meseta» a partir del cual el paciente ya no pierde más peso e incluso lo gana7,23.

Fármacos supresores del apetito y enfermedad cardiopulmonar
Entre 1967 y 1972, hubo una epidemia de hipertensión pulmonar primaria en Suiza, Alemania y Austria asociada con un particular agente anorexígeno, el amonorex fumarato24. La incidencia de esta enfermedad entre los pacientes que se sometían a cateterización cardíaca aumentó por 10. Al comienzo de la década de los noventa, investigadores franceses publicaron un conjunto de casos de hipertensión pulmonar primaria en pacientes que habían tomado fenfluramina25. En 1996, Abenhain et al26 publican un estudio de casos y controles en el que encuentran que el uso de fármacos anorexígenos, sobre todo derivados de la fenfluramina, se asocia con un mayor riesgo de hipertensión pulmonar primaria (odds ratio [OR] de 6,3), OR que se incrementa a 23,1 si el fármaco se tomó más de 3 meses. En el mismo número de la revista, Manson y Faich27, en un editorial por encargo, relativizan estos hallazgos debido a los posibles sesgos de un estudio multicéntrico, y por tratarse la hipertensión pulmonar primaria de una enfermedad con una baja prevalencia (28 casos/millón de personas/año). Por otro lado, señalan que el beneficio de la pérdida de peso (estimado por los autores en la prevención de al menos 280 muertes/millón de personas obesas/año) arrojaría una relación beneficio/riesgo de 20:1 favorable para el uso de anorexígenos en el tratamiento de las personas obesas. Tanto el trabajo de Abenhain como el editorial de Manson y Faich han sido motivo de un importante debate editorial, y los propios editores del New England Journal of Medicine28 han desautorizado formalmente las opiniones de Manson y Faich al considerarlas susceptibles de estar sujetas a un conflicto de interés, ya que ambos editores habían trabajado en algún momento para una de las compañías productoras de uno de los fármacos motivo de la revisión editorial. Más recientemente, ha sido publicado un caso de hipertensión pulmonar primaria rápidamente fatal y tras sólo 23 días después de tomar la combinación «fenfen» (fenfluramina más fentermina)29.
El 8 de julio de 1997, la FDA advierte sobre el uso de los anorexígenos después de la publicación de que 33 mujeres sin enfermedad previa conocida, que habían tomado fenfluramina y fentermina en combinación, tuvieron una enfermedad valvular inesperada. La duración del tratamiento osciló entre 1 y 20 meses, siendo la afectación generalmente polivalvular. Conolly et al30, en 24 de estas 33 pacientes, encuentran cambios morfológicos valvulares inusuales, y en 5 casos en los que las válvulas tuvieron que ser reemplazadas quirúrgicamente, la histopatología de las válvulas es indistinguible de la enfermedad valvular inducida por alcaloides ergotamínicos. Otros casos han sido publicados31.
Todos estos acontecimientos han llevado a la empresa europea productora de la fenfluramina y la dexfenfluramina a retirarlas del mercado en la primera quincena de septiembre de 1997 y a la posterior retirada del mercado por el Ministerio de Sanidad español.
Recientemente, en septiembre de 1998 han sido publicados tres trabajos que parecen confirmar la asociación entre la toma de determinados anorexígenos y la enfermedad valvular32. Khan et al33 estudian ecocardiográficamente a 257 pacientes obesos que habían tomado dexfenfluramina sola, dexfenfluramina y fentermina o fenfluramina y fentermina en el curso de ensayos clínicos sobre estas sustancias realizados durante el período comprendido entre enero de 1994 y agosto de 1997, y comparan la frecuencia de enfermedad valvular con 239 sujetos control obesos que no habían tomado anorexígenos. La OR para la presencia de valvulopatía en las personas obesas que habían tomado dexfenfluramina sola fue de 12,7 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.9-54,6), de 24,5 (IC del 95%: 5,9-102,2) para los que habían tomado dexfenfluramina y fentermina y de 26,3 (IC del 95%: 7,9-87,1) para los que tomaron fenfluramina y fentermina. En el segundo estudio, Jick et al34, a partir de una gran base de datos de médicos generales del Reino Unido, realizan un estudio poblacional y un estudio de casos y controles anidado, incluyendo a 6.352 personas obesas que habían sido tratadas por el médico general con dexfenfluramina, 2.371 que habían recibido fenfluramina y 862 que habían sido tratadas con fentermina, y comparan la presencia de enfermedad valvular mediante ecocardiografía en los registros de 9.281 individuos obesos en los que no constaba el tratamiento con anorexígenos. La incidencia acumulada de enfermedad idiopática valvular fue de 7,1/10.000 (3,6-17,8) entre los que habían tomado fenfluramina o dexfenfluramina durante menos de 4 meses, y de 35/10.000 (16,4-76,2) entre aquellos que habían tomado esta medicación por más de 4 meses, frente a una incidencia acumulada de 0/10.000 (0,0-15,4) entre los obesos que no habían tomado anorexígenos y fentermina sola (IC del 95%: 0,0-76,6). En el tercer trabajo, Weissman et al35, al aparecer las primeras comunicaciones sobre los potenciales efectos adversos sobre las válvulas cardíacas anteriormente citados, modifican un ensayo clínico en curso en el que se comparan una dexfenfluramina de liberación sostenida con dexfenfluramina en su presentación habitual y placebo, deteniendo el ensayo al mes de iniciar el tratamiento, realizando una ecografía sistemática en 1.072 pacientes con sobrepeso aleatorizados en 3 grupos (placebo y las dos presentaciones de dexfenfluramina). Los autores encuentran un pequeño incremento de la prevalencia de regurgitación aórtica (el 17,0% frente al 11,8%) y mitral (el 61,4%% frente al 54,4%) en los pacientes tratados con dexfenfluramina frente al placebo, y que el grado de regurgitación fue en la mayoría de los casos clasificado como fisiológico, trazas o moderado. Considerados conjuntamente, estos 3 trabajos parecen soportar la asociación entre el uso de fenfluramina y sus isómeros con la enfermedad valvular, pero difieren en cuanto a la fuerza y significado clínico de la asociación, una discrepancia que puede reflejar tanto la insensibilidad para detectar la regurgitación valvular moderada en la práctica clínica como las diferentes aproximaciones metodológicas de los tres estudios32.

Intención de tratar
En EE.UU., en los últimos años se produjo un incremento de su consumo, pasando el número de recetas de dexfenfluramina de 60.000 en 1992 a 1.100.000 en 19957, e incluso, a pesar de que la FDA no había aprobado aún el uso combinado de fentermina más fenfluramina, el número total de prescripciones de ambas en EE.UU. excedió los 10 millones en 199636. La ausencia de información científica suficiente sobre la eficacia de los fármacos anorexígenos disponibles y sobre sus complicaciones a largo plazo convierte a la intención de tratar en una decisión cargada de incertidumbre. Es, en este sentido, un típico problema de la medicina de nuestro tiempo. Ante una persona obesa que consulta para adelgazar y que demanda o no la prescripción de fármacos, la decisión de prescribirlos es un momento de gran complejidad en el que intervienen la formación, los valores, los intereses de los médicos, la opinión, la información y la decisión del paciente, pero también la situación sanitaria del país en cada momento y la influencia que la industria tenga en un área determinada sanitaria. En general, la mayor parte de las grandes revisiones recientes sobre la cuestión coinciden en señalar la procedencia de considerar la obesidad como una enfermedad crónica de alta prevalencia que podría beneficiarse del tratamiento a largo plazo con medicamentos, al igual que otras enfermedades crónicas como la diabetes no insulinodependiente y la hipertensión arterial. Frente a la estigmatización de las personas obesas por la medicina (y por la propia sociedad) como personas con escasa voluntad para enfrentarse a la reducción calórica necesaria para mantener un peso razonable, la consideración de enfermo crónico en la misma línea de otras enfermedades como las citadas, en las que también es necesario compartir el tratamiento farmacológico con cambios de estilo de vida, vendría a rehabilitar a la obesidad y a las personas obesas al darles el estatuto definitivo de enfermos a las personas y de enfermedad a la obesidad. Coincide esta reconsideración terapéutica de la obesidad con la avalancha de estudios que apoyan la predisposición genética a ser obeso, estudios que apoyarían el carácter orgánico del sobrepeso, y con él también la intención de tratar farmacológicamente a las personas con obesidad.
A pesar de todas estas posibilidades y del cambio de paradigma ante las personas obesas, las expectativas de la industria farmacéutica y de la investigación clínica se vuelven a encontrar una y otra vez con la tozudez de un hecho: la dificultad de la mayoría de las personas obesas a perder peso y la gran facilidad para recuperarlo. Una situación que con los fármacos actuales está lejos de ser resuelta satisfactoriamente. No es sorprendente, pues, que en la revisión de la bibliografía nos encontramos con actitudes entusiastas6,37, optimistas3 o escépticas38,39. No es indiferente la opción sociogénica o biogénica sobre las causas de la obesidad que tengan los médicos prescriptores. Para algunos científicos y bastantes médicos, la obesidad es un problema orgánico que podrá ser resuelto el día que conozcamos suficientemente la fisiopatología y la etiopatogenia de la enfermedad. La gran cantidad de información disponible a este respecto y los recientes descubrimientos sobre la genética de la obesidad apoyarían sus tesis. Para otros, por el contrario, más allá de la predisposición individual, la aparición epidémica de la obesidad en las sociedades de la abundancia no vendría más que a considerar a la obesidad como la expresión del despilfarro energético de Occidente.

Tomar partido por teorías causales contrapuestas e irreconciliables a la cabecera de la cama del paciente es una forma de moralizar. El paciente obeso no puede convertirse en un campo de Marte donde se dirimen teorías más o menos científicas, ni en una feria de intereses entre la industria farmacéutica y una medicina demasiado complaciente. Mientras esta situación de incertidumbre se mantenga, la única alternativa válida desde el punto de vista clínico es la negociación con el paciente de las alternativas terapéuticas, una negociación que debe seguir las pautas del consentimiento informado vigentes ya en otros países40. Sin embargo, las recientes publicaciones sobre los efectos adversos cardiovasculares anteriormente citados y el carácter preferente dado para su publicación por los editores del New England Journal of Medicine han vuelto a despertar la preocupación por el uso poco riguroso de los fármacos anorexígenos. En un editorial de agosto de 1997, Curfman41 se pregunta si el uso de los fármacos anorexígenos sigue estando justificado. De hecho, tras la retirada del mercado de la fenfluramina y la dexfenfluramina se da la paradoja de que a pesar de la gran demanda social de «píldoras para adelgazar», de las expectativas generadas en los últimos años por los nuevos fármacos y por las nuevas formas de administración, en el momento actual podríamos afirmar sin ironía que esta revisión casi carece de sentido porque la farmacopea vigente no dispone de ningún fármaco que pueda ser prescrito como anorexígeno. Hasta que no conozcamos mejor los riesgos y los beneficios de su uso, los médicos deben distinguir entre aquellos pacientes que tienen una indicación clínica y aquellos que sólo los demandan por razones más o menos cosméticas. A la luz de las observaciones sobre los efectos adversos que han comenzado ahora a publicarse, los médicos debemos esgrimir uno de los principios científicos a veces más olvidados: el principio de precaución42, un principio desarrollado por primera vez en Alemania como un medio de justificar la intervención reguladora para eliminar vertidos contaminantes al mar en ausencia de consenso sobre la nocividad de ellos al medio ambiente y que bien puede justificar la moratoria solicitada por Curfman para el uso de estos fármacos, sobre todo en aquellas situaciones en las que no hay una razón clínica añadida para la pérdida de peso. Las personas que deseen perder peso deberían consultar con su médico habitual, o con los especialistas debidamente acreditados, en lugar de intentar obtener solución a su problema mediante médicos desconocidos, o presuntas clínicas o especialistas en obesidad que con frecuencia administran los fármacos bajo fórmulas magistrales de muy difícil control. Como era de esperar, el debate editorial aquí comentado ha dejado ya de ser un problema estrictamente técnico y está ya presente también en los medios de opinión pública que se han hecho eco de él43, una opinión pública informada que debe convertirse en la mejor ayuda para una práctica clínica eficiente. La cuestión tiene un indudable significado social y sanitario y algunos autores32, a la vista de los estudios publicados, sugieren que: a) todos los pacientes que han recibido dexfenfluramina o fenfluramina deberían ser examinados clínicamente; b) aquellos que presenten una moderada o grave regurgitación valvular deberían ser sometidos a profilaxis frente a la endocarditis, y c) el tratamiento a largo plazo de otros agentes que actúan mediante mecanismos serotoninérgicos debería ser sometido a una evaluación cautelar.



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El intento de tratar con fármacos a las personas obesas no es nuevo. El primer tratamiento con éxito de un paciente obeso se publicó en el siglo X en España. Aunque ha habido muchos intentos, la historia terapéutica de la obesidad es la de un gran fracaso.
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